盡管CAR-T在急性B淋巴細胞白血病的治療中顯示出了卓越的療效 ，但在實體瘤的治療中 ，療效並不如人意 。其中缺乏合適的腫瘤靶點 ，是導致這一結果的重要原因之一 。

理想的CAR-T靶點最好是腫瘤特異性抗原 ，也就是在腫瘤細胞表麵獨一無二的靶點 ，在這種情況下可以最大程度的保證CAR-T治療的安全性 。但事實上 ，絕大多數的腫瘤表麵抗原在正常細胞上也有表達 ，隻是腫瘤表麵的抗原表達量更高一些 。但這就帶來了一個尷尬的結果 ：CAR-T細胞很可能無法識別哪一個是腫瘤細胞 ，哪一個是正常細胞 ，從而導致對正常細胞的攻擊 。這種現象被成為“On Target, Off Tumor” ，嚴重時可能會導致患者的死亡 。例如2016年美國曾開展的HER-2 CAR-T治療結腸癌的治療中 ，就有患者因為“On Target, off Tumor”導致肺功能衰竭死亡 。

什麽是TCR-T

正是應為腫瘤特異性抗原的缺乏 ，讓人們將目光轉移到了TCR-T技術上 。但要了解TCR-T首先要了解一些略微複雜的免疫學概念 ：MHC（或者HLA）和T細胞受體（TCR） 。MHC幾乎表達在每個細胞表麵 ，其作用是將細胞內蛋白抗原片段展現在細胞表麵 ；而存在於細胞表麵的TCR通過與HLA的結合判斷靶細胞是否正常 ，如果T細胞發現其中有變異的蛋白片段 ，就會對靶細胞發起攻擊 ，殺滅靶細胞 。這意味著如果將可以識別某些特定腫瘤抗原的TCR表達在T細胞表麵 ，就可以讓這些TCR-T具備對腫瘤的殺傷能力 。更重要的是由於TCR可以識別細胞內部的抗原 ，所以TCR-T技術在靶點的選擇性上擁有巨大的優勢 。

圖示說明 ：TCR的結構

TCR-T的臨床實驗

NY-ESO-1是目前TCR-T治療中效果最為顯著的靶點 ，在由美國Memorial Sloan Kettering癌症中心主持的一項臨床實驗中 ，靶向NY-ESO-1的TCR-T在治療滑膜肉瘤臨床實驗中顯示出了較高的有效性和安全性 。

除此之外 ，其他多個研究中心也開展了多個TCR-T相關的臨床實驗 ，盡管有效率不如靶向CD19CAR-T治療急性B淋巴細胞白血病那麽高 ，但仍證明其臨床使用的潛在價值 ，但這些數據也表明TCR-T在臨床使用中仍有諸多問題需要解決 ，諸如細胞因子風暴 、TCR-T與其他組織的交叉反應 。但總體而言 ，TCR-T的臨床使用價值不容小覷 ，必將成為下一個腫瘤免疫治療的爆發點